基底前脑(BF)是一个复杂的结构，在调节各种脑功能中起着关键作用。然而，胆碱能和非胆碱能BF神经元如何调节大规模功能网络及其内在和外在行为的相关性尚不清楚。

2024年2月14日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）梁智锋研究组与徐敏研究组合作在Neuron 在线发表题为“Cell-type-specific optogenetic fMRI on basal forebrain reveals functional network basis of behavioral preference”的研究论文，该研究通过优化的清醒小鼠光遗传功能磁共振成像方法，发现了四种BF神经元类型的光遗传刺激引起了不同细胞类型特异性的全脑BOLD激活，这可能归因于BF起源的低维结构网络。

此外，BF中VGLUT2、ChAT和PV神经元的光遗传激活分别调节了运动、探索和梳理的偏好。此外，还通过一个解码模型，将BF调节的BOLD激活、低维结构网络和行为偏好联系起来，揭示了上述BF调节行为偏好的功能网络基础。综上所述，该研究在BF上使用细胞类型特异性光遗传fMRI解码了差异行为偏好的功能网络基础，并为从全脑角度研究小鼠行为提供了途径。

基底前脑(BF)是一组分布在大脑半球内侧和腹侧的非均匀端脑结构。BF通常被认为是一个关键的胆碱能脑区。然而，胆碱能神经元仅占BF神经元总数的10%-20%，而BF中存在更多的非胆碱能神经元，包括谷氨酸能、小蛋白阳性(PV)和生长抑制素阳性(SOM) GABA能神经元。先前的研究报道，上述四种类型的BF神经元既具有复杂的局部连接，又具有向皮层的远程投射。传统上，对BF的研究主要集中在其胆碱能神经元上，并揭示了其参与多种脑功能，包括唤醒、注意、记忆、学习、动机和奖励—无论是在健康还是疾病中。然而，BF非胆碱能神经元也被发现参与许多脑功能。

由于胆碱能和非胆碱能BF神经元在小鼠大脑中具有不同的远程投射，因此长期以来人们一直推测BF可能有助于全脑功能网络动力学。最近的一项人类功能磁共振成像研究发现，全球血氧水平依赖(BOLD)信号峰值与BF的负激活相吻合，这与觉醒波动有关。另一项猕猴fMRI研究表明，用蝇蕈素使BF单侧失活导致同侧区域BOLD信号幅度下降，该区域接收BF神经元的强投射。两项研究都表明，通过fMRI观察到的大范围皮层活动的广泛变化与BF有关，并被认为是由BF胆碱能神经元提供的。然而，在这两项研究中，缺乏将这种调节归因于BF胆碱能系统的直接证据。

机理模式图（图源自Neuron ）

结合啮齿类动物功能磁共振成像，揭示了胆碱能系统的特异性调节对大尺度网络的影响活动。麻醉大鼠BF胆碱能神经元的化学激活或胆碱能系统的药理抑制显示出默认模式样网络(DMN样)内功能连接(FC)和BOLD振幅的显著降低，这似乎是矛盾的。对大鼠的神经生理学研究表明，在安静清醒和梳理毛发等内向性行为中，BF和DMN样节点(即前扣带区[ACA]和脾后皮层[RSP])之间的伽马振荡是同步的，并且伽马功率很高。此外，光遗传激活BF PV神经元增强BF伽马振荡并促进梳理行为，表明非胆碱能神经元调节DMN样和内部定向行为。然而，细胞类型特异性BF调节、大规模功能网络及其行为相关性之间的关系尚不清楚。

该研究建立了一个解码模型，通过结合对BF泡状谷氨酸转运蛋白2 (VGLUT2)、胆碱乙酰转移酶(ChAT)、PV和SOM神经元的细胞类型特异性光遗传功能磁共振成像((opto-fMRI)，将BF调节的大规模BOLD激活与相应的行为偏好联系起来。首先，通过系统优化的清醒小鼠光功能MRI设置，发现BF神经元的细胞类型特异性激活引起了明显的全局BOLD反应。然后，结合BF细胞类型特异性的解剖投影，发现BF起源的低维结构网络显著促进了细胞类型特异性的光学fMRI激活。此外，发现BF兴奋性神经元(VGLUT2和ChAT)或抑制性神经元(PV和SOM)的激活分别诱导了外部或内部导向的行为偏好。总之，该研究揭示了胆碱能神经元和非胆碱能神经元都通过相应的内部和外部导向的行为偏好调节全球功能网。

中国科学院院脑智卓越中心梁智锋研究员、徐敏研究员为该论文共同通讯作者，由脑智卓越中心博士后邹艺娟与童传俊共同合作完成。上海交通大学医学院松江研究院彭婉玲研究员、复旦大学附属中山医院心脏重症监护中心邱越博士、脑智卓越中心研究生李疆雪与李葳帅、工程师裴孟超与张凯威、助理实验师夏盈对该研究做出了贡献。该研究得到了中科院脑智卓越中心脑影像中心MRI平台、中科院脑科学数据中心和实验鼠房的大力支持。该研究得到科技部、国家自然科学基金委员会、中国科学院、临港实验室和中国博士后科学基金会的资助。

原文链接：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(24)00043-6